Mery Joint | CBD | Cannabis Light

Il Cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide con proprietà terapeutiche per numerosi disturbi esercitati attraverso meccanismi molecolari che devono ancora essere completamente identificati.

Il CBD agisce in alcuni modelli sperimentali come agente antinfiammatorio, anticonvulsivante, antiossidante, antiemetico, ansiolitico e antipsicotico, ed è quindi un potenziale medicinale per il trattamento di neuroinfiammazione, epilessia, danno ossidativo, vomito e nausea, ansia e schizofrenia, rispettivamente.

Il potenziale neuroprotettivo del CBD, basato sulla combinazione delle sue proprietà antinfiammatorie e anti-ossidanti, è di particolare interesse ed è attualmente oggetto di intense ricerche precliniche in numerose malattie neurodegenerative.

In effetti, il CBD combinato con Δ 9‐Tetraidrocannabinolo è già in fase di valutazione clinica in pazienti con malattia di Huntington per determinare il suo potenziale come terapia modificante la malattia.

Le proprietà neuroprotettive del CBD non sembrano essere esercitate dall’attivazione di bersagli chiave all’interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi di origine vegetale come Δ 9 ‐tetraidrocannabinolo, cioè i recettori CB 1 e CB 2 , poiché il CBD ha un’attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi, sebbene alcune attività presso il CB 2recettore è stato documentato in specifiche condizioni patologiche (cioè danni al cervello immaturo).

All’interno del sistema endocannabinoide, il CBD ha dimostrato di avere un effetto inibitorio sull’inattivazione degli endocannabinoidi (cioè l’inibizione dell’enzima FAAH), migliorando così l’azione di queste molecole endogene sui recettori dei cannabinoidi, che si nota anche in alcune condizioni patologiche.

Il CBD agisce non solo attraverso il sistema endocannabinoide, ma provoca anche l’attivazione diretta o indiretta dei recettori metabotropici per la serotonina o l’adenosina e può colpire i recettori nucleari della famiglia PPAR e anche i canali ionici.

Panoramica sulle proprietà terapeutiche del CBD

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei componenti principali dei cannabinoidi nella pianta Cannabis sativa in cui può rappresentare fino al 40% degli estratti di cannabis.

Tuttavia, contrariamente al Δ 9 ‐tetraidrocannabinolo (Δ 9 ‐THC), il principale cannabinoide derivato dalle piante psicoattivo, che combina proprietà terapeutiche con alcuni importanti effetti avversi, il CBD non è psicoattivo (non attiva i recettori CB 1 2 ), lo è ben tollerato e presenta un ampio spettro di proprietà terapeutiche.

Anche, combinato con Δ 9 ‐THC nella medicina a base di cannabis Sativa (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, UK), il CBD è in grado di potenziare le proprietà benefiche di Δ9 -THC riducendo i suoi effetti negativi.

Sulla base di questa tossicità relativamente bassa, il CBD è stato studiato, anche a livello clinico, da solo o in combinazione con altri fitocannabinoidi, per determinarne l’efficacia terapeutica in diversi disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) e periferici.

Nel SNC, è stato segnalato che il CBD ha proprietà antinfiammatorie, quindi è utile per i disturbi neuroinfiammatori, inclusa la sclerosi multipla per la quale il CBD combinato con Δ 9 -THC (Sativa) è stato recentemente autorizzato come agente per alleviare i sintomi per il trattamento della spasticità e del dolore.

Sulla base delle sue proprietà anticonvulsivanti, il CBD è stato proposto per il trattamento dell’epilessia, e anche per il trattamento dei disturbi del sonno in base alla sua capacità di indurre il sonno.

Il CBD è anche antiemetico, come la maggior parte degli agonisti dei cannabinoidi, ma i suoi effetti sono indipendenti dai recettori CB 1 e sono probabilmente correlati alla sua capacità di modulare la trasmissione della serotonina.

Il CBD ha proprietà antitumorali che spiegano il suo potenziale contro vari tipi di cancro.

Inoltre, CBD ha recentemente dimostrato un profilo interessante per disturbi psichiatrici, per esempio, può servire come un antipsicotico e di essere un composto promettente per il trattamento della schizofrenia, ma ha anche potenzialità come ansiolitico e antidepressivo, risultando così efficace anche per altri disturbi psichiatrici.

Infine, sulla base della combinazione delle sue proprietà anti-infiammatorie e anti-ossidanti, il CBD ha dimostrato di avere un interessante profilo neuroprotettivo come indicato dai risultati ottenuti attraverso un’intensa ricerca preclinica in numerosi disturbi neurodegenerativi, in particolare i tre disturbi affrontati in questa recensione , ischemia neonatale (CBD da solo), la malattia di Huntington (HD) (CBD combinata con Δ 9 -THC come in Sativa) o il morbo di Parkinson (PD) (CBD probabilmente combinato con il Δ fitocannabinoide 9‐Tetraidrocannabivarina, Δ 9 ‐THCV), lavoro recentemente progredito nell’area clinica in alcuni casi specifici.

Il potenziale neuroprotettivo della CBD per la gestione di alcune altre patologie neurodegenerative, malattia di Alzheimer ad esempio, l’ictus e la sclerosi multipla, è stato anche indagato in studi che hanno prodotto alcuni risultati positivi.

Tuttavia, questi dati verranno qui considerati solo molto brevemente.

Panoramica sui suoi meccanismi d’azione

Le proprietà terapeutiche del CBD non sembrano essere esercitate dall’attivazione di bersagli chiave all’interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi di origine vegetale come Δ 9 ‐THC, cioè i recettori CB 1 e CB 2.

Il CBD ha in generale un’attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi, quindi è stato generalmente assunto che la maggior parte dei suoi effetti farmacologici non siano di natura farmacodinamica a priori e correlati all’attivazione di specifiche vie di segnalazione, ma legati alle sue proprietà chimiche innate, in particolare con la presenza di due gruppi idrossilici (vedi sotto) che permette al CBD di avere un’importante azione antiossidante.

Tuttavia, in alcune condizioni patologiche (cioè danno del cervello immaturo), il CBD ha mostrato una certa attività a livello del recettore CB 2 esercitata direttamente o indirettamente attraverso un effetto inibitorio sui meccanismi di inattivazione (cioè trasportatore, FAAH enzima) degli endocannabinoidi, potenziando l’azione di queste molecole endogene sul recettore CB 2 ma anche sul CB 1 e su altri recettori per gli endocannabinoidi, cioè i recettori TRPV1 e TRPV2 .

Tabella 1. Una selezione di recettori, canali ionici, enzimi e processi di assorbimento cellulare che il CBD è stato segnalato per attivare, antagonizzare o inibire in vitro

Concentrazione di CBD Obiettivo ed effetto farmacologico Riferimento
Recettori e canali
<1 µ m Recettore CB 1 (-) 40
Recettore CB 2 (-) 40
GPR55 (-) 41 †
5 ‐ HT 3A canale con controllo ligando (-) * 42
Canale cationico TRPM8 (-) 36
Canale cationico TRPA1 (+) 36
Recettore nucleare PPARγ (+) 41 †
Ca V 3 tipo T Ca 2+ canali (-) 43
Canale cationico TRPV1 (+) 36
Canale cationico TRPV2 (+) 36
Recettore 5 ‐ HT 1A (+) 44 †
Recettori µ e δ per gli oppioidi (-) * 44 †
Canali α 1 e α 1 β glicina ligando (+) * 45
Enzimi
CYP1A1 (-) 46
CYP1A2 e CYP1B1 (-) 46
CYP2B6 (-) 47
CYP2D6 (-) 48
CYP3A5 (-) 49
Mg 2+ ‐ATPasi (-) 44 †
Arilalchilammina N- acetiltransferasi (-) 50
Indoleamina ‐ 2,3 ‐ diossigenasi (-) 51
15 ‐ lipossigenasi (-) 52
Fosfolipasi A 2 (+) 44 †
Glutatione perossidasi (+) 13 , 53
Glutatione reduttasi (+) 13 , 53
CYP2A6 (-) 47
CYP3A4 e CYP3A7 (-) 49
Acido grasso ammide idrolasi (-) 36
5-lipossigenasi (-) 52
Superossido dismutasi (-) 53
Catalasi (-) 53
NAD (P) H-chinone reduttasi (-) 53
Progesterone 17α ‐ idrossilasi (-) 54 , 55
Testosterone 6β ‐ idrossilasi (-) 54
Testosterone 16α ​​‐ idrossilasi (-) 54
Trasportatori e assorbimento cellulare
Assorbimento di adenosina da parte di microglia e macrofagi coltivati ​​(-) 44 †
Assorbimento del calcio da parte dei sinaptosomi (-) 44 †
Assorbimento di NE, DA, 5 ‐ HT e GABA da parte dei sinaptosomi (-) 44 †
Assorbimento cellulare di anandamide e palmitoiletanolamide (-) 36
P-glicoproteina (trasportatore di efflusso del farmaco) (-) 56
Assorbimento di colina da parte degli omogenati dell’ippocampo di ratto (-) 44 †
  • 5 ‐ HT, 5 ‐ idrossitriptamina; DA, dopamina; GABA, acido γ ‐ amminobutirrico; NE, noradrenalina. * Modulazione allosterica apparente; (+). Attivazione; (-), inibizione o antagonismo. † Rivedi l’articolo.

Tuttavia, il profilo antiossidante del CBD, così come i pochi effetti che esercita attraverso bersagli all’interno del sistema endocannabinoide in determinate condizioni fisiopatologiche, non possono spiegare completamente tutti i numerosi effetti farmacologici del CBD, spingendo alla necessità di cercare possibili bersagli per questo fitocannabinoide al di fuori del sistema endocannabinoide. Esistono, infatti, già prove che il CBD può influenzare i recettori della serotonina (cioè 5HT 1A ), la captazione di adenosina, i recettori nucleari della famiglia PPAR (cioè PPAR ‐ γ) e molti altri bersagli farmacologici (vedere Tabella 1 riferimenti inclusi ). In parte, queste informazioni derivano da numerosi studi diretti ad identificare le azioni farmacologiche che il CBD produce in vitro . Questo fitocannabinoide è stato trovato per visualizzare una vasta gamma di azioni in vitro alcuni a concentrazioni nell’intervallo submicromolari, e altri a concentrazioni comprese tra 1 e 10 μ M o superiori a 10 μ M . I suoi obiettivi farmacologici includono una serie di recettori, canali ionici, enzimi e processi di assorbimento cellulare (riassunti nella Tabella 1 ). Ci sono anche prove che il CBD può inibire il raddrizzatore ritardato K + e il Ca 2+ di tipo Lcorrenti e la migrazione dei neutrofili umani evocati, attivano la migrazione delle cellule microgliali basali e aumentano la fluidità della membrana, tutto a concentrazioni submicromolari, e che a concentrazioni comprese tra 1 e 10 µ M può inibire la proliferazione dei cheratinociti umani e di alcune cellule cancerose. A concentrazioni comprese tra 1 e 10 µ M , il CBD è stato anche segnalato come neuroprotettivo, per ridurre i segni di stress ossidativo, per modulare il rilascio di citochine e per aumentare il rilascio di calcio dai depositi intracellulari neuronali e gliali, ea 15 µM per indurre l’espressione dell’mRNA di diverse fosfatasi nelle cellule tumorali della prostata e del colon.
Come verrà discusso nella sezione seguente, la questione di quale di queste molte azioni contribuisce maggiormente agli effetti benefici che il CBD mostra in vivo in modelli animali di disturbi neurodegenerativi come PD e HD resta da indagare a fondo. Ancora da esplorare è anche la possibilità che il CBD possa migliorare segni e sintomi di tali disturbi e altri (cioè disturbi psichiatrici), almeno in parte, potenziando l’attivazione dei recettori 5-HT 1A da parte della serotonina rilasciata per via endogena. Pertanto, sebbene il CBD attivi il recettore 5 ‐ HT 1A solo a concentrazioni superiori a 10 µ M ( Tabella 1 ), può, a una concentrazione molto inferiore di 100 n M, migliorare la capacità del 5 ‐ HT1A recettore agonista, 8 ‐ idrossi ‐ 2‐ (di‐ n ‐ propilammino) tetralina per stimolare il legame di [ 35 S] ‐GTPγS alle membrane del tronco cerebrale di ratto . Inoltre, ci sono prove in primo luogo che l’attivazione dei recettori 5-HT 1A può migliorare i sintomi specifici nella PD e, in secondo luogo, che gli effetti benefici mostrati dal CBD in vivo in modelli animali di danno ischemico, encefalopatia epatica , ansia , lo stress e il panico, la depressione, il dolore e nausea e vomito sono tutti mediati da una maggiore attivazione del recettore 5-HT 1A . È importante sottolineare che la curva dose-risposta del CBD per la produzione dei suoi effetti in molti di questi modelli è risultata essere a forma di campana. Questa è un’osservazione significativa poiché rafforza l’ipotesi che il CBD possa agire in vivo per potenziare l’attivazione dei recettori 5-HT 1A indotta da 5 ‐ HT . Pertanto, la curva concentrazione-risposta del CBD per il suo potenziamento della stimolazione indotta da 8 ‐ idrossi ‐ 2‐ (di‐ n ‐ propilammino) tetralina di [ 35Anche il legame S] ‐GTPγS alle membrane del tronco cerebrale di ratto è a forma di campana.

CBD come agente neuroprotettivo

Contrariamente alle proprietà neuroprotettive degli agonisti dei recettori dei cannabinoidi, quelle del CBD non sembrano essere attribuibili al controllo dell’eccitotossicità tramite l’attivazione dei recettori CB 1 e / o al controllo della tossicità microgliale tramite l’attivazione del CB 2 recettori. Pertanto, ad eccezione dei modelli preclinici di ischemia neonatale, è stato riscontrato che il CBD non mostra alcun segno di attivazione dei recettori CB 1 o CB 2 , e tuttavia non è meno attivo degli agonisti dei recettori dei cannabinoidi contro il danno cerebrale prodotto da diversi tipi di insulti citotossici. Quali sono allora i meccanismi indipendenti dai recettori dei cannabinoidi attraverso i quali il CBD agisce come agente neuroprotettivo? Trovare la risposta corretta a questa domanda non è facile, sebbene i dati ottenuti in numerose indagini su diverse condizioni patologiche associate a danno cerebrale indicano che il CBD normalizza l’omeostasi del glutammato, riduce lo stress ossidativo e attenua l’attivazione gliale e il verificarsi di eventi infiammatori locali. Inoltre, un recente studio di Juknat ha fortemente dimostrato l’esistenza di notevoli differenze nei geni che sono stati alterati dal CBD (non attivo in CB1 o CB 2 ) e quelli alterati da Δ 9 ‐THC (attivo in entrambi questi recettori) in condizioni infiammatorie in un modello in vitro . Questi autori hanno riscontrato una maggiore influenza del CBD sui geni controllati da fattori nucleari noti per essere coinvolti nella regolazione delle risposte allo stress (incluso lo stress ossidativo) e dell’infiammazione. Ciò concorda con l’idea che potrebbero esserci due processi chiave alla base degli effetti neuroprotettivi del CBD. Il primo e più classico meccanismo è la capacità del CBD di ripristinare il normale equilibrio tra eventi ossidativi e meccanismi endogeni antiossidanti che è frequentemente interrotto nei disturbi neurodegenerativi, migliorando così la sopravvivenza neuronale. Come è stato accennato in precedenza, questa capacità sembra essere inerente al CBD e ai composti strutturalmente simili, ovvero Δ 9‐THC, cannabinolo, nabilone, levonantradolo e dexanabinolo, poiché dipenderebbero dalle proprietà antiossidanti innate di questi composti e sarebbero indipendenti dai recettori dei cannabinoidi. In alternativa, o in aggiunta, l’effetto anti-ossidante del CBD può coinvolgere meccanismi intracellulari che aumentano la capacità degli enzimi anti-ossidanti endogeni di controllare lo stress ossidativo, in particolare la segnalazione innescata dal fattore di trascrizione fattore 2 correlato al fattore nucleare 2 (nrf-2), come è stato riscontrato nel caso di altri antiossidanti classici. Secondo questa idea,Figura 1 ). Questa possibilità è attualmente oggetto di indagine.

Meccanismi proposti per gli effetti neuroprotettivi esercitati dal CBD nei disturbi neurodegenerativi.
Il secondo meccanismo chiave per il CBD come composto neuroprotettivo coinvolge la sua attività antinfiammatoria esercitata da meccanismi diversi dall’attivazione dei recettori CB 2 , la via canonica per gli effetti antinfiammatori della maggior parte degli agonisti dei cannabinoidi. Gli effetti antinfiammatori del CBD sono stati correlati al controllo della migrazione delle cellule microgliali e alla tossicità esercitata da queste cellule, ovvero la produzione di mediatori pro-infiammatori, analogamente al caso dei composti cannabinoidi che prendono di mira il recettore CB 2 . Tuttavia, un elemento chiave in questo effetto CBD è il controllo inibitorio dell’attività di segnalazione di NFκB e il controllo di quei geni regolati da questo fattore di trascrizione (cioè iNOS). Questo controllo inibitorio della segnalazione di NFκB può essere esercitato riducendo la fosforilazione di chinasi specifiche (cioè p38 MAP chinasi) coinvolte nel controllo di questo fattore di trascrizione e prevenendo la sua traslocazione al nucleo per indurre l’espressione di geni pro-infiammatori. Tuttavia, è stato recentemente proposto che il CBD possa legare i recettori nucleari della famiglia PPAR, in particolare il PPAR ‐ γ ( Tabella 1) ed è ben noto che questi recettori antagonizzano l’azione di NFκB, riducendo l’espressione di enzimi pro ‐ infiammatori (cioè iNOS, COX ‐ 2), citochine pro ‐ infiammatorie e metalloproteasi, effetti che sono suscitati da diversi cannabinoidi incluso il CBD. Pertanto, potrebbe benissimo essere che il CBD possa produrre i suoi effetti antinfiammatori mediante l’attivazione di questi recettori nucleari e la regolazione dei loro segnali a valle, sebbene vari aspetti di questo meccanismo siano in attesa di ulteriori ricerche e conferme (vedere il meccanismo proposto nella Figura 1 ).
Altri meccanismi proposti per gli effetti neuroprotettivi del CBD includono: (i) il contributo dei recettori 5HT 1A , ad esempio nell’ictus, (ii) l’inibizione dell’assorbimento di adenosina, ad esempio nell’ischemia neonatale (vedi sotto) e ( iii) percorsi di segnalazione specifici (ad es. segnalazione WNT / β ‐ catenina) che svolgono un ruolo nell’attivazione di GSK ‐ 3β indotta da β ‐ amiloide e iperfosforilazione tau nella malattia di Alzheimer.

CBD in disturbi neurodegenerativi specifici: dagli studi di base a quelli clinici

Sebbene le proprietà neuroprotettive del CBD siano già state esaminate in numerosi disturbi neurodegenerativi acuti o cronici, affronteremo qui solo tre disturbi, ovvero ischemia neonatale, HD e PD, in cui una valutazione clinica del CBD, come monoterapia o in combinazione con altri fitocannabinoidi , è già in corso o potrebbe essere sviluppato a breve. Il CBD ha dimostrato effetti significativi nei modelli preclinici di questi tre disturbi, ma, in alcuni casi, la sua combinazione con altri fitocannabinoidi (cioè Δ 9 ‐THC per HD, Δ 9 ‐THCV per PD) ha rivelato alcune sinergie interessanti che possono essere estremamente utili a il livello clinico.
CBD e ischemia neonatale
Il danno cerebrale da ipossia ‐ ischemia (HI) colpisce lo 0,3% di soggetti di età superiore a 65 anni nei paesi sviluppati che porta a più di 150.000 decessi all’anno negli Stati Uniti. Sebbene meno diffuso, anche il danno cerebrale ipossico-ischemico neonatale (NHIBD) è di grande importanza. Circa lo 0,1–0,2% dei nati vivi a termine soffre di asfissia perinatale e un terzo di loro sviluppa una sindrome neurologica grave. Circa il 25% delle NHIBD gravi porta a sequele durature e circa il 20% alla morte. La mancanza di energia durante l’ischemia provoca la disfunzione delle pompe ioniche nei neuroni, portando all’accumulo di ioni e sostanze eccitotossiche come il glutammato. Il conseguente aumento del contenuto di calcio intracellulare aggrava la disfunzione neuronale e attiva diversi enzimi, avviando diversi processi di morte cellulare immediata e programmata. Durante la riperfusione post ischemica, l’infiammazione e lo stress ossidativo aggravano e amplificano tali risposte, aumentando e diffondendo il danno neuronale e delle cellule gliali. Eccitotossicità.
Sfortunatamente, il risultato terapeutico nella NHIBD è ancora molto limitato e c’è un forte bisogno di nuove strategie. Abbiamo solide prove che il CBD possa essere un buon candidato per essere testato in NHIBD a livello clinico. Usando fette di proencefalo di topi neonati sottoposti a deprivazione di glucosio-ossigeno, un modello in vitro ben noto di NHIBD, abbiamo già segnalato che il CBD è in grado di ridurre i danni necrotici e apoptotici. Questo effetto neuroprotettivo è correlato alla modulazione dell’eccitotossicità, dello stress ossidativo e dell’infiammazione, poiché il CBD normalizza il rilascio di glutammato e citochine nonché l’induzione di iNOS e COX ‐ 2. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che la co-incubazione del CBD con il CB 2l’antagonista del recettore AM-630 ha abolito tutti questi effetti protettivi, suggerendo che i recettori CB 2 sono in qualche modo coinvolti negli effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo. Inoltre, i recettori dell’adenosina, in particolare i recettori A 2A , sembrano essere coinvolti anche in questi effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo, come rivelato dal fatto che l’effetto del CBD in questo modello è stato abolito dalla co-incubazione con l’A 2A antagonista del recettore SCH58261 20 . Il CBD è stato ulteriormente testato in vivomodello di NHIBD nei suini neonati, che ricorda da vicino la condizione umana reale. In questo modello, la somministrazione di CBD dopo l’insulto HI riduce anche il danno cerebrale immediato modulando il danno emodinamico cerebrale e lo squilibrio metabolico cerebrale e prevenendo la comparsa di edema cerebrale e convulsioni. Questi effetti neuroprotettivi non solo sono esenti da effetti collaterali, ma sono anche associati ad alcuni effetti benefici cardiaci, emodinamici e ventilatori. Questi effetti protettivi ripristinano le prestazioni neurocomportamentali nelle successive 72 ore dopo HI 85 .
CBD e malattia di Huntington
La MH è una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina huntingtina. La mutazione consiste in un’espansione ripetuta di triplette CAG tradotta in un tratto di poliglutammina anormale nella porzione ammino-terminale dell’huntingtina, che a causa di un guadagno di funzione diventa tossica per sottopopolazioni neuronali striatali e corticali specifiche, sebbene una perdita di funzione nell’huntingtina mutante abbia stato anche correlato alla patogenesi della MH. I sintomi principali includono ipercinesia (corea) e deficit cognitivi. Al momento, non esiste una farmacoterapia specifica per alleviare i sintomi motori e cognitivi e / o per arrestare / ritardare la progressione della malattia nella MH. Pertanto, anche se alcuni composti hanno prodotto effetti incoraggianti negli studi preclinici (cioè minociclina, coenzima Q10, acidi grassi insaturi, inibitori delle istone deacetilasi) nessuno dei risultati ottenuti in questi studi ha ancora portato allo sviluppo di un farmaco efficace. È importante sottolineare che, quindi, a seguito di un’ampia valutazione preclinica utilizzando diversi modelli sperimentali di MH, i test clinici vengono ora eseguiti con i cannabinoidi, e questo include l’uso del CBD combinato con Δ 9 ‐THC. Per arrivarci, il CBD è stato studiato per la prima volta in ratti lesionati con acido 3 ‐ nitropropionico, una tossina mitocondriale che replica la carenza del complesso II caratteristica dei pazienti con MH e che provoca lesioni striatali mediante meccanismi che coinvolgono principalmente la calpaina e la generazione della proteina regolata dal Ca ++ di ROS. Gli effetti neuroprotettivi in questo modello sperimentale sono stati trovati con CBD da solo o combinato con Δ 9 ‐THC come nel Sativex, e in entrambi i casi questi effetti non sono stati bloccati da antagonisti selettivi di CB 1 o CB 2recettori, supportando così l’idea che questi effetti siano causati dalle proprietà antiossidanti e indipendenti dai recettori dei cannabinoidi di questi fitocannabinoidi. È possibile, tuttavia, che questo effetto antiossidante / neuroprotettivo dei fitocannabinoidi comporti l’attivazione delle vie di segnalazione implicate nel controllo dell’equilibrio redox (es. Nrf ‐ 2 / ARE), come accennato in precedenza. Il CBD è stato studiato anche nei ratti lesionati da malonato, un modello di atrofia striatale che coinvolge principalmente l’attivazione gliale, eventi infiammatori e l’attivazione del macchinario apoptotico. Il CBD da solo non ha fornito protezione in questo modello poiché solo gli agonisti del recettore CB 2 erano efficaci , ma la combinazione di CBD con Δ 9‐THC utilizzato in è risultato altamente efficace in questo modello, preservando i neuroni striatali, e questo effetto protettivo ha coinvolto sia i recettori CB 1 che CB 2 . È interessante notare che il solo Δ 9 -THC ha prodotto effetti bifasici in questo modello, mentre il blocco del recettore CB 1 ha aggravato il danno striatale. Attualmente stiamo studiando l’efficacia di questa combinazione di fitocannabinoidi in un modello murino transgenico di MH, ovvero topi R6 / 2, in cui è già stato riscontrato che l’attivazione dei recettori CB 1 e CB 2 induce effetti benefici. Questa solida evidenza preclinica ha fornito un supporto sostanziale per la valutazione, o farmaci equivalenti a base di cannabinoidi, come nuova terapia modificante la malattia nei pazienti MH. Precedenti studi clinici avevano già utilizzato il CBD, ma si sono concentrati sul sollievo dai sintomi (cioè la corea) piuttosto che sulla progressione della malattia e non hanno mostrato alcun miglioramento significativo.
CBD e morbo di Parkinson
Il PD è anche una malattia neurodegenerativa progressiva la cui eziologia è stata, tuttavia, associata a insulti ambientali, suscettibilità genetica o interazioni tra entrambe le cause. I principali sintomi clinici nella PD sono tremore, bradicinesia, instabilità posturale e rigidità, sintomi che derivano dalla grave denervazione dopaminergica dello striato causata dalla progressiva morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta. Il CBD si è anche dimostrato altamente efficace come composto neuroprotettivo in modelli sperimentali di parkinsonismo, cioè ratti con lesioni alla 6-idrossidopamina, agendo attraverso meccanismi anti-ossidanti che sembrano essere indipendenti dai recettori CB 1 o CB 2. Questa osservazione è particolarmente importante nel caso della malattia di Parkinson a causa della rilevanza del danno ossidativo per questa malattia e perché il profilo ipocinetico dei cannabinoidi che attivano i recettori CB 1 rappresenta uno svantaggio per questa malattia perché tali composti possono aumentare acutamente piuttosto che ridurre la disabilità motoria. , come hanno già rivelato alcuni dati clinici. Pertanto, grandi sforzi sono diretti alla ricerca di molecole cannabinoidi che possono fornire neuroprotezione attraverso le loro proprietà antiossidanti e che possono anche attivare i recettori CB 2 , ma non i recettori CB 1 , o che possono persino bloccare CB 1recettori, azioni che possono fornire ulteriori benefici, ad esempio alleviando sintomi come la bradicinesia. Un esempio interessante di un composto con questo profilo è il fitocannabinoide Δ 9 ‐THCV, attualmente in fase di studio in modelli preclinici di PD. Pertanto, potrebbero esserci vantaggi clinici nella somministrazione di Δ 9 ‐THCV insieme al CBD in quanto ciò potrebbe indurre sollievo sintomatico (a causa del blocco di CB 1 da Δ 9 ‐THCV) e neuroprotezione (a causa dell’anti-ossidante e antinfiammatorio proprietà sia del CBD che del Δ 9 ‐THCV). La combinazione di CBD con Δ 9 ‐THCV (invece che con Δ 9‐THC) meriterebbe un’indagine nei pazienti parkinsoniani, poiché i dati precedenti ottenuti negli studi clinici hanno indicato che il CBD era efficace nel sollievo di alcuni sintomi correlati al PD come la distonia, sebbene non in altri come il tremore, ma la sua combinazione con Δ 9 -THC, che può attivare i recettori CB 1 , non è riuscita a migliorare i sintomi del parkinsonismo o ad attenuare le discinesie indotte dalla levodopa.

Considerazioni conclusive e prospettive future

Le prove sperimentali presentate in questa recensione supportano l’idea che, da un punto di vista farmaceutico, il CBD sia una molecola insolitamente interessante. Come presentato sopra, le sue azioni sono canalizzate attraverso diversi meccanismi biochimici e tuttavia non causa essenzialmente effetti collaterali indesiderati e la sua tossicità è trascurabile. Ha dimostrato attività preziose in numerose aree farmaceuticamente importanti: (i) è un potente antiossidante, che può in parte spiegare i suoi effetti neuroprotettivi in PD, e forse in ischemia-riperfusione cerebrale (rivisto in, è stato valutato in pazienti epilettici umani con risultati molto positivi,ha mostrato attività in topi con diverse malattie autoimmuni, ad esempio diabete di tipo 1 e artrite reumatoide, riduce gli effetti del danno da riperfusione ischemica miocardica nei topi, riduce l’attivazione della microglia nei topi e quindi può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer, protegge dall’ischemia epatica / danno da riperfusione negli animali e ha mostrato una notevole attività in un modello animale di encefalopatia epatica abbassa anche l’ansia (in umani) È possibile che il CBD non sia diventato un medicinale autorizzato (tranne che in Sativex®) a causa di problemi di brevettazione. Tuttavia, a parte le questioni commerciali, il CBD ha un enorme potenziale come nuovo medicinale.
Quindi, poiché i meccanismi che sono alla base dei suoi effetti antinfiammatori sono diversi da quelli dei farmaci prescritti, potrebbe benissimo rivelarsi di notevole beneficio per un gran numero di pazienti, che per vari motivi non sono sufficientemente aiutati dai farmaci esistenti. Nel diabete di tipo 1, abbiamo dimostrato che nei topi il CBD riduce in modo molto significativo il numero di cellule produttrici di insulina che sono colpite anche dopo che la malattia è avanzata. I suoi effetti neuroprotettivi sono estremamente preziosi in quanto non esistono farmaci con proprietà simili. Sorprendentemente, pochissimi derivati del CBD sono stati valutati e confrontati con il CBD. Almeno uno di loro, l’acido CBD-dimetilesil-7-oico, è più potente del CBD come agente antinfiammatorio. Non stiamo perdendo un nuovo e prezioso percorso verso una famiglia di nuovi agenti terapeutici molto promettenti?